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天津理工大学高辉教授与吉大杨英威教授合作在超分子靶向抗菌方面取得新进展
2019-07-25  来源:大发排列3网

  自从20世纪30年代发现抗生素青霉素以来,已经开发出不同类型的抗生素,旨在解决由致病菌引起的感染问题,并广泛应用于农业、日常保健和临床治疗等各个领域。然而,抗生素的不科学滥用和长期过量使用会导致耐药细菌的出现,致使常规抗菌药物在许多情况下药效下降甚至失效。因此迫切需要开发有效的先进抗菌材料和探索各种有效的抑制病原体的方法以减少抗生素的广泛使用,从而减轻多重耐药(MDR)细菌感染带来的压力。

  近年来该课题组已在针对耐药菌的高分子抗菌材料的制备领域取得一系列进展,其中包括介孔硅-高分子生物复合材料的制备及其抗菌性能研究[ACS Appl. Mater. Inter., 2015, 7, 17255-17263; Polym. Chem., 2018, 9, 228-235]、超分子纳米复合体在细菌检测和抑菌中的应用[ACS Appl. Mater. Inter. 2017, 9, 10180?10189]、具有细菌检测功能的生物可降解抗菌高分子材料[Chem. Mater., 2018, 30, 1782-1790]等。在此,他们设计了一种基于阳离子聚天冬酰胺衍生物和柱[5]芳烃(CP[5]A)的可生物降解超分子材料,成功地应用于靶向革兰氏阳性细菌和减轻抗菌药物耐药性。

  他们通过β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐(BLA-NCA)的开环聚合,合成了四种具有不同侧链的可降解阳离子聚天冬酰胺衍生物(Q-PAsp(R))。通过比较其抗菌性能,选择了侧链为4-C链的聚合物(Q-PAsp(BDA))进行了后续的性能研究。为了提高Q-PAsp(BDA)的生物相容性,通过超分子主客体方法将CP[5]A引入高分子抗菌剂中,从而获得了一种对革兰氏阳性细菌的选择性靶向的新型抗菌材料(Q@CP[5]A)。

图1. (a) 金黄葡萄球菌 (S. aureus) 和大肠杆菌 (E. coli) 的菌落平板图,(b) S. aureus 菌落数量统计图,(b) E. coli 菌落数量统计图

  高分子中丰富的阳离子季铵基团有助于将共聚物插入带负电的细菌膜中使得膜分解破碎,导致细菌内重要物质泄漏而死亡。与含有脂多糖连接的细胞外膜的革兰氏阴性细菌相反,含有带负电荷的磷壁酸的革兰氏阳性细菌更容易与阳离子聚合物结合,因此他们的抗菌剂对于革兰氏阳性金黄葡萄球菌具有更低的最小抑菌浓度(MIC)(图1)。CP[5]A的阴离子大环和革兰氏阴性大肠杆菌中较厚的细胞外膜阻止CP[5]A负载的生物复合物Q@CP[5]A与细菌表面结合,导致Q@CP[5]A可以选择性的抑制金黄葡萄球菌。特别是:Q@CP[5]A不仅对革兰氏阳性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA,该金黄色葡萄球菌被认为是临床治疗中最危险的致病菌之一)表现出强烈的膜破坏作用,PAsp的生物降解性还可以避免抗菌药物耐药性的发生。

图2. 万古霉素、Q-PAsp(BDA)和Q@CP[5] A分别加入MRSA,连续培养16天过程中的MIC测试

  他们还通过耐药性测试比较了万古霉素(Vancomycin)与抗菌材料对MRSA的耐药性变化:在第16天时万古霉素抗生素对于MRSA的MIC甚至达到了第一天的2048倍,而抗菌材料对MRSA仍保持原有的MIC,这是因为聚合物的可降解骨架避免了细菌耐药性的产生(图2)。此外,课题组还研究了体内MRSA感染的伤口治疗,以进一步证明Q@CP[5]A的实际应用(图3)。这种简单而又新颖的抗菌系统具有可生物降解的骨架、选择性强的抗菌活性和促进伤口愈合的能力,有望在临床治疗中得到进一步的应用。

图3. 超分子抗菌体系的构建示意图及其对MRSA感染伤口愈合的抗菌性能

  该论文日前发表于Advanced Functional Materials.

  论文链接:https://doi.org/10.1002/adfm.201904683

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